1902-től 44-ig több könyvtárosa is volt a gyűjteménynek. Horváth Cyrill után Harsányi István lett a gyűjtemény gondozója. Az ő nevéhez fűződik a több mint 2000 kötetes kézirattár rendezése. Gulyás József 1928 és 44 közt volt a könyvtár igazgatója, több tanulmányt készített a főiskola és a könyvtár történetéről. Mire átvette a főkönyvtárnoki posztot, a gyűjtemény nyomtatványainak száma meghaladta a 75 ezret, unicumainak száma pedig a 150-et.

Azáltal, hogy a 18. század végén az addigi primarius diákok mellé egy professzort is kineveztek főkönyvtárnokká, egy új periódus kezdődött a könyvtár életében. Mindaddig ugyanis, amíg egy viszonylag kicsi, áttekinthető könyvállományt kellett rendben tartani, a szakszerűséget figyelmen kívül hagyó könyvtárnokoknak sem volt nagyobb gondjuk (a 19. századi egyleti könyvtárakat is diákok vezették!), amikor azonban már a könyvek mennyisége és minősége, a díszes, illetve régi, értékes könyvek karbantartása megkövetelte, szükség volt egy olyan tapasztalt irányítóra, aki külföldi tapasztalatai, illetve a tantárgyakhoz kapcsolódó szaktudása révén irányítani tudta a kölcsönzést, beszerzést és állománykarbantartást.

A diákok végérvényesen a Rákóczi szabadságharc elején térhettek vissza Sárospatakra. Iskolájukkal együtt hamarosan a könyvtárat is ápolni, gyarapítani kezdték, s megkezdődött a könyvtár történetének második nagy periódusa.

A sárospataki könyvtár sajátossága, hogy amióta fennáll, mindig egy nagyobb intézményen belül élt. Már az alapításakor is a református iskola részeként tarthatjuk számon. 1618-ig nem maradtak fenn jelentős adatok sem az iskoláról, sem a könyvtárról. Ekkor, illetve 1621-ben viszont készítettek egy, a főiskola rendszerét szabályozó törvénykönyvet, ami a könyvtáros működését is szabályozta. A könyvtárnokot a primariusok közül választották (a kollégium felső tagozatát látogató kiváló tanuló; kilenc primarius alkotta az iskola tanácsát, amely az ifjúság belső életének irányítója volt).