A Természetrajzi Gyűjtemény a 18. század végén alakult ki, Szathmári Paksi Pál és Szilágyi Márton tanárok munkássága által. Szathmári Paksi Pál /1730-1766/ orvosdoktor, Sárospatakon matematikát, fizikát, természetrajzot és füvészetet is tanított. A Természetrajzi Gyűjtemény alapjainak megteremtője. Szilágyi Márton /1748-1790/ fejlesztette tovább a gyűjteményt és számos, az oktatást segítő szemléltető eszközt szerzett be. 1773 és 1790 között a gyűjtemény őre. 1774-ben készített leltára 104 fizikai és csillagászati eszközt sorol fel. Buza János /1848-1912/ 1873 és 1910 között a Természetrajzi Gyűjtemény őre. Ő vette állományba – a Magyar Természettudományi Társaság adományaként – Herman Ottó pókgyűjteményének fölös példányait, 35 magyarországi pókfajtát. Szorgos munkája a Múzeum Természetrajzi Gyűjteményének állományát 6879 egységre növelte. A környék növényeinek begyűjtését is ekkor indítják meg, a diákság bevonásával. Sajnos, az első világháború végén súlyos károsodás érte a Természetrajzi Gyűjteményt. Állattani és növénytani anyagának nagyobb része megsemmisült. Hallgató Sándor tanárnak részben sikerült a hiányokat, a veszteségeket pótolni. Az iskola alapításának 400 éves jubileumára az állományt 3112 egységre tudta felfejleszteni. A Természetrajzi Gyűjtemény 1952-ben az állami gimnázium szertára lett, majd 1990-től újra a Református Gimnázium állományába került vissza.